En 1847, comenzó a trabajar como aprendiz en imprentas, y a manejar el oficio de tipógrafo; ya en 1851 publicaba notas en el periódico de su hermano. Posteriormente trabajó en imprentas de Keokuk, Iowa, Nueva York, Filadelfia y otras ciudades. Más adelante fue piloto de un barco de vapor, soldado de la Confederación, y minero en las minas de plata de Nevada.
En 1862 comenzó a trabajar como periodista y, al año siguiente, comenzó a firmar con el seudónimo Mark Twain, que en el Mississippi significa dos brazas de profundidad (el calado mínimo necesario para la buena navegación).
A partir de 1864 empezó a frecuentar a otros escritores. En 1867 viajó a Europa y Tierra Santa. En 1870 se casó con Olivia Langdon.
Fue reconocido mundialmente durante los últimos años de su vida, y recibió el doctorado Honoris Causa por la Universidad de Oxford (Inglaterra), en 1907. Murió el 21 de abril de 1910 en Nueva York.
Entre sus obras , muy leídas por jóvenes y adultos, se pueden citar:
- La célebre rana saltarina del distrito de Calaveras (1865)
- Los inocentes en el extranjero (1869), libro de viajes satírico.
- Memorándum de Mark Twain: desde la galaxia (1871)
- Una vida dura (1872)
- Un sueño raro (1872)
- Cuentos humorísticos originales de Mark Twain (1872)
- Los inocentes en su país (1872)
- La edad dorada (1872)
- Relatos cortos (1874)
- Relatos cortos: nuevos y antiguos (1875)
- Las aventuras de Tom Sawyer (1876),
- Viejos tiempos en el Misisipi (1876)
- Los hechos relativos a la reciente orgía de crímenes en Connecticut (1877)
- Una excursión tranquila (1878)
- Taladrad, hermanos, taladrad (1878)
- Los perros del ocaso (1878)
- Un vagabundo en el extranjero (1880)
- Una aventura curiosa (1881)
- Príncipe y mendigo (1882)
- El robo del elefante blanco (1882)
- Vida en el Misisipi (1883), autobiográfica.
- Las aventuras de Huckleberry Finn (1884), considerada la primera novela moderna de la literatura estadounidense.
- Un yanqui en la corte del Rey Arturo (1889), fantasía histórica que encubre una crítica a la sociedad contemporánea.
- Datos para reconstruir los recuerdos de Mark Twain (1891)
- El conde estadounidense (1892)
- Narraciones humorísticas (1892)
- El billete de un millón de libras esterlinas (1893)
- Tom Sawyer a través del mundo (1894)
- Cabezahueca Wilson (1894), narración determinista cuyo fin es atacar la esclavitud.
- Recuerdos personales de Juana de Arco (1896)
- Tom Sawyer detective (1897)
- Siguiendo el ecuador (1897), libro de viajes.
- Los sinsabores de la vida humilde (1900)
- El hombre que corrompió a una ciudad (1900)
- Inglés como se lo enseñan (1901)
- A la persona sentada en la oscuridad (1901)
- Dos detectives ante un barril (1902)
- Mi Primera Experiencia Literaria, con Otros Ensayos e Historias (1903)
- Cuento de un perro (1904)
- Extracto del diario de Adán (1904)
- Soliloquio del rey Leopoldo: una defensa de su dominio del Congo (1905)
- Diario de Adán y Eva (1906)
- ¿Qué es el hombre? (1906)
- Un legado de 30.000 dólares (1906)
- La historia de un caballo (1907)
- ¿Ha muerto Shakespeare? (1909)
- El Jubileo de la reina Victoria (1910)
Cuentos:
- El corruptor de Hadleyburg (1899)
- Oración de guerra (1905)
